至正年間中舉，授永豐教諭，推辭不就，同輩張仲舉、朱昌齡等人有往來，朱元璋曾慕名拜訪取策，陶凱曰：「群雄所據地，未可與爭，元雖有地，政衰民怨，是空地耳，取之易也」。洪武初年（1368年）至南京，與汪克寬、胡翰、宋僖、陳基、曾魯、高啟等同修《元史》。書成，授翰林應奉，又纂《大明集禮》，於大本堂教導楚王讀經。洪武三年（1370年）七月與崔亮並為禮部尚書，各有敷奏。定「軍禮及品官墳塋之制」，又「定科舉式」。崔亮死後，陶凱獨任。洪武四年，任會試主考官。洪武五年（1372年），上奏：「漢、唐、宋時皆有會要，紀載時政。今起居注雖設，其諸司所領諭旨及奏事簿籍，宜依會要，編類為書，庶可以垂法後世。下台省府者，宜各置銅櫃藏之，以備稽考，俾無遺闕」與張籌等編集《昭鑒錄》。洪武六年（1373年）為湖廣參政，八年（1374年），起為國子祭酒。

洪武初期，陶凱隨侍於朱元璋左右，明太祖稱「一時詔令、封冊、歌頌、碑碣、多出其手」，又稱「措辭陳義，各當其體，沛然為一代之用。」，又修《洪武正韻》等。李贄說他「姿性過人，才高學博，識見卓遠，為文千言立就」。晚年自號「耐久道人」，朱元璋以為影射自己殺戮功臣，曰：「自去爵祿之名，怪稱曰『耐久道人』，是其自賤也」，「坐在禮部時朝使往高麗主客曹誤用符驗」，被處死，生前朱元璋曾贈以「丹書鐵券」，仍不免一死。有《陶尚書集》，今不傳。