生平
入仕翰林
楊廷和之父為楊春，官至湖廣提學僉事。楊廷和十二歲時參加鄉試，就中式舉人。成化十四年（1478年），十九歲的他就先於其父，考中戊戌科三甲進士，改庶吉士。隨後他請假歸鄉結婚，還朝後授翰林院檢討。楊廷和長得英俊瀟灑，性格沉靜穩重，善於觀察思考，出手文章簡潔流暢頗有章法。他還喜好考察研究典故、民情、邊防事務以及一切法家文章，其志向高遠，心懷成為宰輔重臣的願望。
弘治二年（1489年），楊廷和進翰林院修撰，編纂《明憲宗實錄》，書成後擢為左春坊左中允，侍太子朱厚照講讀。之後《大明會典》修成，破格提升為左春坊大學士，擔任日講官。
進入內閣
正德二年（1507年），身為帝師的楊廷和由詹事進入東閣，專門掌管草擬誥命、敕書。因他在御前講經學解歷史斥責諂媚得寵的寵臣，而忤逆宦官劉瑾，劉瑾私自擬詔，貶其為南京吏部左侍郎。同年五月，升任南京戶部尚書。又過了三個月，在武宗過問劉瑾關於楊廷和去向後，楊廷和被召回朝廷，提升兼任文淵閣大學士，參與機務。正德三年，加為少保兼太子太保。因劉瑾摘錄楊廷和與大學士李東陽等人參與編寫的《大明會典》中的一些小錯，奪去了他們的二級官俸。不久，因修成《明孝宗實錄》的功勞，武宗仍把兩級官俸還給他。次年，加楊廷和光祿大夫、柱國，升遷擔任吏部尚書、武英殿大學士。
當時劉瑾不僅橫行霸道，而且大臣焦芳、張綵又與他在朝內外勾結陷害排除異己，並打壓百官。楊廷和與李東陽雖在其中盡力周旋，卻也不過是些許抵制補救而已。安化王朱寘鐇以誅殺劉瑾之名，起兵謀反。楊廷和等起草赦免詔書，請求提拔時稱或已叛逆的邊將仇鉞，以離間叛軍。仇鉞果然把朱寘鐇逮捕並呈于朝廷。因叛軍以誅劉瑾起兵，楊廷和遂藉此機，與常年與劉瑾不合的宦官張永合作並揭發劉瑾罪狀，劉瑾伏誅。楊廷和因功晉升為少傅、太子太傅、謹身殿大學士，朝廷並錄其子任中書舍人。
不久，流寇劉六、劉七、齊彥名起事，楊一清舉薦馬中錫前往征討。楊廷和則稱其只是文人，不能勝任；後來馬中錫果然不能平寇。楊廷和遂請求逮捕馬中錫入獄，改以陸完代替，並斬殺原來接受賄賂縱容流寇的參將桑玉，從而軍威大振。之後，武宗又聽從學士陳霽進言，調各鎮邊軍征討河南趙鐩等民變勢力，並舉薦彭澤為總制，此後各路叛軍被悉數平定。論功時，朝廷錄用楊廷和一子為錦衣衛千戶，楊廷和則堅持推辭；武宗遂特加其任少師、太子太師、華蓋殿大學士。
擔任首輔
李東陽致仕歸鄉後，楊廷和繼任為內閣首輔。當時乾清宮發生火災，楊廷和請武宗避開大殿，並下罪己詔，請求直言。隨後與同僚上疏，勸武宗早上朝晚罷朝，躬身自親地參加九廟祭祀，並尊崇兩宮皇后，勤學經史講習。隨後，他又面奏請廣開言路、瞭解民情、遣返邊兵、革除宮中集市、罷除皇店、趕走西僧、減省土木工程與織造等，一共十多條，均切中時弊。然而，武宗卻未予省察。不久，因父親去世，楊廷和請求奔喪，武宗未予批准。楊廷和遂三次請求，終得武宗同意，並派宦官護送。沒過多久，又在守喪期起用，楊廷和連上三疏推辭，最終得以許可。而內閣大臣得以守滿喪期的，從楊廷和為始。服喪剛結束，楊廷和就被武宗召回。當時，武宗在宣府狩獵，派使者賜給楊廷和羊酒銀兩。楊廷和卻借上疏謝恩之際，請求武宗回帝都，卻沒有得到答覆。楊廷和于是與大學士蔣冕馳馬趕到居庸關，計劃親自出塞請武宗回朝廷。而武宗卻命令谷大用守關，楊廷和無法出塞，只能返回燕京。之後，武宗命令回京之日群臣各做旗幟到帳前迎接，楊廷和則稱其為褻瀆天子尊貴，並執意反對，武宗遂只好作罷。
正德十四年（1519年），御史蕭淮揭發寧王朱宸濠意圖謀反，而錢寧等人卻還包庇寧王，並詆毀蕭淮是離間皇親骨肉。楊廷和則請求按照宣宗諭令趙王朱高燧的事例，派遣貴戚大臣帶著敕書宣諭，收回寧王的護衛屯田。武宗於是命宦官賴義、駙馬都尉崔元等前往，朱宸濠卻在他們尚未到達前已經起兵謀反了。武宗想帶兵親征，遭到楊廷和等人的極力勸阻。武宗且化名朱壽，又自稱「總督軍務、威武大將軍、總兵官、後軍都督府、太師、鎮國公朱壽」，統領各京邊將士南征。命安邊伯許泰為威武副將軍、左都督劉暉為平賊將軍前驅，鎮守、巡撫、巡按均聽節制。並命楊廷和與大學士毛紀留守順天府。當時乾清宮、坤寧宮已重建，朝廷推恩錄楊廷和一子為錦衣衞副千戶，他再次辭。之後，身為內閣首輔的他應當起草大將軍征南諭令，他卻辭謝不肯，於是遭致武宗怨恨。又恰逢他推舉南京吏部尚書劉春處理東閣誥命敕書，武宗以楊廷和偏袒同鄉，而加以嚴厲斥責。楊廷和遂上疏謝罪，請求罷免歸鄉，不被允許。少師梁儲等請求與他一同罷官，又不允許。楊廷和遂稱病不入朝，武宗於是傳旨軍隊出發南征，儘管當時御史王陽明已經起兵勤王，平定了宸濠之亂。
武宗南巡總共兩年。楊廷和留守朝中負責，因為他做事鎮靜穩重，遂被朝廷內外推重誠服。他前後請求武宗回駕的奏疏共有數十封，均沒有得到省察。武宗從南方返回後，駐扎于通州。楊廷和等人列舉古代案例，請武宗回大內御殿舉行受俘儀式，然後將叛逆被擒的朱宸濠等人正法。但武宗此時已因落水染疾而深感不適，他於是召楊廷和等到通州接受要務，並于行在寓所將朱宸濠等誅殺掉，再返回京師。
選立皇嗣與總攬朝政
正德十五年（1520年）正月，武宗在行郊祀以祭天，因吐血、發病而急忙乘車歸朝，次月病情更加嚴重。武宗無子，當時司禮太監魏彬等到內閣稱，國醫已盡全力了，請捐萬金招募民間醫生。楊廷和心知其意（朝外立儲），卻不正面回答，而暗中以倫理次序之說諷喻，魏彬等聽後唯唯答應。三月十四日，谷大用、張永抵達內閣，稱武宗在豹房去世，根據皇太后之命，移殯到大殿，並討論由誰繼承皇位。楊廷和舉出《皇明祖訓》出示，並稱：
梁儲、蔣冕、毛紀等人都贊同，於是命令宦官入內宮啟奏皇太后，楊廷和等人在左順門下等候。不久，宦官奉遺詔與皇太后懿旨，宣諭群臣，全部按照楊廷和請求辦理，皇位之事遂定。
隨後，楊廷和按遺詔命令太監張永、武定侯郭勛、安邊伯許泰、尚書王憲選各營兵，分佈在皇城四門、京城九門以及南北要害等地，並命東廠、錦衣衛、御史率部署保衛內宮與巡視。並傳達遺命罷黜威武營團練各軍，各邊防部隊入京侍衛的都發給重賞解散還鄉，並革除皇店，軍門辦事官校全部返回各衛所，哈密、土魯番、佛郎機各朝使者均給予賞賜遣返回國，豹房番僧和少林寺僧、教坊樂人、南京快馬船及各種非規定之例的，全部罷除遣返。又以遺詔釋放南京關押的囚犯，放還各地進獻的女子，停止京師不急需的土木工程，並收回宣府行宮的金銀送歸內庫。這些命令扭轉了武宗時期的大量時政弊病，朝廷內外官員得知後紛紛表示大喜。
此時，平虜伯江彬掌管著皇都要地的重兵，他深知自己被天下人所厭惡，心中深感不安。其黨羽都督僉事李琮尤其狠毒狡猾，他乘機勸江彬以家兵謀反，如若不成功則向北逃亡塞外，江彬猶豫不決。於是楊廷和謀劃，以皇太后的名義逮捕江彬，並與同僚蔣冕、毛紀和司禮太監溫祥四人合謀。張永探得知此事後，也私下秘密準備著。司禮魏彬，以前就與江彬有聯繫。楊廷和認為魏彬為人軟弱，可以脅迫，因此借題寫大行銘旌的機會，對魏彬、溫祥以及其他宦官張銳、陳嚴等詳細述說江彬謀反跡象，並用使人吃驚的語氣嚇唬。魏彬心動，只有張銳極力說江彬無罪，遭到楊廷和當面斥責。在蔣冕、陳嚴的幫助決定下，溫祥、魏彬遂入宮告知皇太后，並最終逮捕江彬。江彬被誅後，武宗時期的重大弊病均被革除，朝廷內外相互慶賀。
迎立世宗與大禮議
武宗崩後，楊廷和起草武宗遺詔，稱：「皇考孝康敬皇帝親弟興獻王次子，聰明仁孝，德器夙成，倫序當立，已遵奉祖訓兄終弟及之文，告於宗廟，請於慈壽皇太后，與內外文武群臣合謀同詞，即日遣官迎取來京，嗣皇帝位。」而令禮官上禮儀狀，請奉朱厚熜進入京師，並由東安門入居文華殿。世子朱厚熜讀完後，特別留意了「嗣皇帝位」四個字，對其右長史袁宗皋說：「遺詔以吾嗣皇帝位，非為皇子也。」于是一行人在抵達京師後，停在城外。楊廷和堅持請求按照禮部所奏儀禮，而朱厚熜不聽。最後是由皇太后令群臣上箋勸進，朱厚熜在郊外受箋，當天中午，從大明門入，隨即在奉天殿即位。詔書草稿稱：「奉皇兄遺詔入奉宗祧」，朱厚熜思考良久後最終認可。楊廷和選出漢朝定陶王（漢哀帝）、宋朝濮王（宋英宗）為例，授意于毛澄，認為世宗既然是由小宗入繼大宗，就應該尊奉正統，稱：「這足以為據，應尊孝宗為皇考，稱與獻王為皇叔考興國大王，母妃為皇叔母興國太妃，自稱侄皇帝名，另立益王次子崇仁王為興王，奉祀興獻王。如果對此有不同議論者就是奸邪之人，應當處斬。」七月初三，新科進士張璁、侍郎王瓚上疏支持世宗，認為朱厚熜即位是繼承皇統，而非繼承皇嗣。楊廷和擔心其擾亂議事，改命其赴南京任職。 在明朝內閣與六部大臣的聯合施壓下，新登基的世宗朱厚熜不得不稱孝宗為皇考，慈壽皇太后為聖母。興獻帝、后為本生父母，不稱皇考。
楊廷和總理朝政近四十日，隨後迎奉世宗有功，仍居首輔要職，故他能夠仰賴權勢，革除大量正德年間的弊政。如正德十六年在京官軍旗校勇士軍匠人總數共三十七萬二千七百餘員名，歲支米三百九十八萬八千八百餘石，除海運三十五萬石，漕運不能負擔剩餘之數。楊廷和促嘉靖帝詔革錦衣等衛(如外四家、兩官廳)、內監局等的旗校工役總數達十四萬八千七百人，減免漕糧一百五十三萬二千多石，國計困頓為之紓緩。
一些宦官、義子、傳升、乞升等一切靠武宗恩寵而得官的人大半被罷黜。朝廷內外稱讚新天子是聖人，並且讚揚楊廷和功績。然而，失去官職的眾人卻對楊廷和仇恨刻骨。他入朝時，有人帶刀在他的轎子旁窺視。事情上報後，世宗下詔派京營一百士兵負責護衛楊廷和出入。而世宗駕臨御前講席，楊廷和負責經筵事務。之後修撰《武宗實錄》，楊廷和亦充任總裁官。他在此前已加特進，一品官已滿九年，兼領大學士俸祿，賜予敕書旌諭，並加封左柱國。世宗多次召見對答，慰勞備至。楊廷和更欲有所作為，引薦任用正直之人，並安置合適職位。
當時，給事中、御史等紛紛彈劾兵部尚書王瓊貪污罪狀，後者被逮入詔獄。王瓊於是上疏告發楊廷和以自解，法司按奸黨判王瓊死刑。王瓊極力自辯，得以減刑戍邊，時人懷疑法司秉承楊廷和之意排除異己。又恰逢石珤自禮部尚書掌管詹事府後，改任吏部尚書，楊廷和又上奏改任他掌管詹事府時。時人稱楊廷和此舉太專權，而楊則稱世宗雖年輕但性情聰慧，自信他可以輔佐世宗而使天下太平，所以每遇事均有所議論進諫。錢寧、江彬雖被伏誅，而張銳、張忠、于經、許泰等案久獄不決。楊廷和等上奏稱：「不誅殺這些人，則國法不正、公道不明，九廟祖先英靈不安，萬民百姓不能心服，禍亂危險沒有止息，太平之治就不會實現。」世宗於是沒收這些人財產。楊廷和隨後又上疏請世宗敬畏上天告誡，遵循祖先遺訓，推崇孝順之道，愛惜身體，致力公道，勤勉學習，慎重法令，賞罰分明，接納諫諍，親近賢善，節儉開支。其話語均多切中時弊，均得以批報。雖然當時有言官史道、曹嘉彈劾他恣意、無人臣禮，但世宗仍以貶史曹兩人以安定楊廷和。隨後論定策之功，進封楊廷和、蔣冕、毛紀為伯爵，年祿一千石，楊廷和堅持推辭。後改為命一子嗣錦衣衞指揮使，他再次推辭。世宗認為賞賜太輕，加廕四品京職世襲，楊廷和再次推辭。正逢四年任期考滿，超拜為太傅，他第四次推辭。世宗遂賜敕書表彰，在禮部賜宴，九卿均參宴。
致仕被貶
三年之後，朱厚熜的地位已穩固，並再次試圖為生父母封號加「皇」字。這時已被貶至南京刑部主事的張璁與同僚桂萼等揣測帝意，便紛紛上書重提舊事。兩人得以宣詔入京，委為翰林學士，專負責禮儀事項，議禮之爭再起。楊廷和自感大勢已去，於是連續上疏乞求退休，並以考獻帝議不合而言語暗藏不平。嘉靖三年，世宗批准了他的辭職。並指責其因言語不和歸咎皇帝，不合大臣之道。然而世宗仍賜璽書，按事例乘驛傳由專人護送回鄉，並重申了此前所說的封蔭他的一子任錦衣衛指揮的命令。給事中、御史紛紛請求留用楊廷和，世宗均未予答覆。楊廷和離開朝廷後，朝中有大臣開始討論稱孝宗為皇伯考。於是，楊廷和之子、翰林編修楊慎率群臣拜伏宮闕前哭著勸諫，楊慎被杖貶雲南。不久，王邦奇又誣告楊廷和及其次子兵部主事楊惇、女婿翰林編修金承勛、同鄉翰林侍讀葉桂章、彭澤之弟彭衝勾結請托，全部被逮捕入詔獄，後審查發現無據，均被釋放。
嘉靖七年（1528年），《明倫大典》修成後，世宗下詔判定大禮議中各位大臣之罪。並稱楊廷和錯誤地主張「濮議」，自己詭稱門生天子、是決定策立皇帝的國老，按照法律應當斬首，恩削為庶人。第二年六月二十一日（1529年7月25日），楊廷和去世，享年七十一歲。很久後，某日世宗問大學士李時太倉的積糧還能支撐幾年，李時對答稱：「還可以支撐數年，這都是陛下您即位初期詔書裁革宂員所節省的結果。」世宗感慨道：「這都是楊廷和的功勞啊，不可以抹殺的。」隆慶初年，穆宗恢復楊廷和的官職，並贈太保，諡文忠。
個性與事蹟
楊廷和做事有原則。他剛入內閣時，李東陽就曾說：「我對於詩文，多有一日之長，如果是安邦濟民的大事，還須倚重介夫啊。」 到武宗去世後，最終安定國家的，是楊廷和之力，人們都以為李東陽有先見之明。
其在內閣期間，多次抵制宦官幹政，卻也頗為熟譜官場之道。正德初年，他與張永合作剷除劉瑾，事後張永亦生驕橫，他在逮捕一位身有龍紋刺青的男子後邀功，並援引故去太監劉永誠之例，希圖封侯。楊廷和則稱：「劉永誠之侄劉聚是因為自己戰功而封侯，並非是劉永誠親身受封。」於是此事被制止。正德年間楊廷和主政時期，武宗常年不上朝理政，並在大同、宣府、延綏一代遊玩，政事多有所失。楊廷和雖經常上疏進諫，武宗卻不聽從，他卻也不能堅持奏請，只能憂心忡忡。隨後他多次借病請辭，都不得武宗批准。宦官谷大用、魏彬、張雄，武宗義子錢寧、江彬等十分驕橫，楊廷和雖不屈從卻也未能有所制裁，因而得以稍稍自安。
楊廷和起草呈上皇帝登極詔書時，文書房官員忽然進入內閣，說想去掉在詔書中不便提及的幾件事。楊廷和稱：「以前的事上下意見不合，動輒就稱是皇帝旨意。現在也是新天子旨意麼？我們在慶賀登極之後，將當面上奏，詢問到底是誰想削改詔書草稿。」蔣冕、毛紀也相繼說明此事的危害，最終仍然堅持楊廷和原稿。詔書下達後，武宗時期的大量弊政均得以正式革除。世宗篤信道教，很喜歡設壇求神，楊廷和極力反對，並引用梁武帝、宋徽宗因迷信而國家滅亡的事例作為比喻，世宗表示接受。江左一代連年歉收，而宦官又請派官員督促織造。工部、給事中、御史進諫反對，世宗都不聽從，而督促內閣起草詔令。楊廷和等不奉命，趁機極力勸說人民睏乏物資枯竭，請不要派遣。世宗更急催促，並告誡不要阻攔。楊廷和力爭道：
因而他請求追究擬旨的人名，懷疑有人假借御批以行私慾。世宗推辭說不知詳情，只是告誡所遣宦官不要放縱而已，但不能制止。
此外，楊廷和知人善任，並有謀略。當初彭澤在西征鄢本恕前，向楊廷和請求計策。楊廷和稱：「憑閣下才略，賊寇不難平定，要警惕的只是不要過早班師回朝。」彭澤在攻破叛軍且誅殺鄢本恕後，即刻班師，而其餘黨又起謀反。彭澤不得不留下，於是感慨地說：「楊公有先見之明，我是不如他啊！」
家庭與紀念
楊廷和之弟楊廷儀，曾官兵部右侍郎，官至禮部尚書。子楊慎、楊惇，孫楊有仁，皆為進士。其中，楊慎以狀元入仕，並成為大禮議事件的首要人物，與解縉、徐渭共稱「明朝三大才子」。
• 元配黃氏，黃明善的三女，贈一品夫人，生子楊慎，正德辛未科狀元；
• 繼室喻氏，內江人，封一品夫人，無出
• 側室蔣氏，封孺人，生子楊惇，兵部主事；楊恆，贈中書舍人，先公卒；楊忱，舉人
女二人：
• 長嫁修撰余承勛
• 次嫁舉人劉大昌字善充
孫男十人：
• 楊同仁、楊寧仁，生員；
• 楊志仁，湖廣都司經厯；
• 楊其仁，蔭生；
• 楊斯仁，生員；
• 楊有仁，舉人；
• 楊興仁，指揮同知；
• 楊右仁，尚寶司司丞；
• 楊資仁；楊力仁
在四川新都城西北，現存有新都狀元墳，為楊春、楊廷和、楊慎等三人的家族墳墓。因楊廷和之子楊慎為明朝四川唯一的狀元，墓地也被稱為狀元墳。正德十五年（1515年），楊春去世後，明武宗遣禮部主事祝鑾為其建墓和諭祭。嘉靖三年（1524年），楊廷和因大禮議事件辭職還鄉，嘉靖八年去世，並葬于其父楊春墓的左側。嘉靖三十八年，楊慎在雲南戍地去世，其妻黃氏迎回靈柩，葬于其父楊廷和墓右側，黃氏死後亦葬于此地。時入清朝，名仕馬能修、李海瀛、沈聯芳、李調元、張邦伸、何人鶴、張懷泗等均拜謁並留題詠。道光十二年（1832年），楊氏子孫楊光海修葺，並設立楊春神道碑。1935年，楊氏子孫楊崇煥重立墓碑。文化大革命期間，墓地因修水利而遭到破壞。1985年，新都縣公佈其為縣文物保護單位，並于1988年重建並開放，供遊人祭瞻。
楊廷和（1459年10月15日 - 1529年），字介夫，號石齋， 四川新都縣（今成都市新都區馬家鎮升庵村）人，祖籍江西廬陵。明朝中期重臣、內閣首輔。