博涉經史，聰明強記。五代後周顯德初年進士。北宋開寶元年冬，充翰林學士，奉敕與尚藥奉御劉翰等纂修《開寶本草》。太平興國初，拜中書侍郎、平章事，後任兵部尚書。

太平興國六年（981年），盧多遜告發趙普當初不想立宋太宗，宋太宗因此疏遠了趙普。太平興國七年（982年）宰相趙普告發盧多遜與秦王趙廷美暗通，圖謀不軌。初判死刑。後念其久事朝廷，下詔奪官，全家發配崖州（今海南島三亞崖城鎮）。詔書規定：「縱更大赦，不在量移之限。」即遇赦不赦。多遜至崖州，謝恩表曰：「流星已遠，拱北極巳不由；海日懸空，望長安而不見。」常年住水南村（崖城鎮水南村），多賦詩譽水南村。雍熙二年（985年）卒于崖州水南村寓所。天聖十年（1032年）十月，特贈秘書省少監。景佑三年（1036年）三月，詔還懷州所沒田宅。四年（1037年）四月，贈工部尚書。

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