生平

初入仕途

毛紀於成化二十二年（1486年）中山東鄉試第一（解元），成化二十三（1487年）登丁未科同進士，選為庶吉士。弘治初年，授翰林院檢討，晉升修撰，併兼任經筵講官，簡侍東宮，教授太子讀書。《明會典》修成，任侍讀。弘治十八年（1505年）明武宗朱厚照登極。毛紀改任左諭德。因《明會典》小誤，又降為侍讀。《明孝宗實錄》修成，擢升侍講學士。正德五年（1510年）進學士，遷戶部右侍郎。

參與機務

正德十年（1515年），由吏部左侍郎拜為禮部尚書。烏斯藏入貢，使者稱有活佛能預知禍福，武宗派太監劉允迎接，大肆鋪張，毛紀上疏勸阻，不被理會。又請早立皇儲，也未被採納。正德十二年（1517年），兼任東閣大學士，參與機要事務。同年秋，加封太子太保，改文淵閣大學士。武宗南征鎮壓寧王朱宸濠叛亂，毛紀輔助楊廷和留守北京。武宗還京後，毛紀晉少保、戶部尚書兼武英殿大學士。

升任首輔

武宗駕崩，無嗣，毛紀、楊廷和等人奏請太后，議定以武宗堂弟朱厚熜繼皇帝位，即世宗（嘉靖帝）。世宗即位後，加封毛紀為伯爵，他上疏推辭。嘉靖初年，世宗欲追尊親生父母，被閣臣阻止。嘉靖三年（1524年），楊廷和、蔣冕相繼退職，毛紀成為首輔，政策如故。不久，「大禮議」爆發，世宗強行以生父為皇考，數百朝臣哭爭，全部被下獄廷杖。毛紀上疏勸諫，世宗大怒，傳旨斥責毛紀結黨營私。毛紀悲憤上言明志，並請求辭職歸鄉。世宗不滿其剛直，同意了他的請求。

晚年歲月

毛紀學識豐富，為官穩重，《明史》稱贊他「與廷和、冕正色立朝，並為縉紳所倚賴。」後來世宗主導的《明倫大典》修成，毛紀又被追究奪官。此後，楊廷和、蔣冕逝世，毛紀被恢復待遇。嘉靖二十一年（1542年），毛紀八十大壽，世宗派大臣慰問。二十四年（1545年），毛紀病卒，朝廷追贈太保，謚文簡。其子毛渠也為進士，官至太僕寺卿。

著作

毛紀著有《鰲峰類稿》二十六卷，還有《密勿稿》、《辭榮錄》、《聯句私鈔》、《歸田雜識》等。

墓葬

葬于山東省萊州市永安路街道西山張家村，毛紀及其父毛敏的墓葬現為山東省文物保護單位。

文學作品上的毛紀

《聊齋誌異》上有一篇《姊妹易嫁》的主人公就是毛紀。